Kreatin Aufsatz:
 Kompletter Aufsatz zur Wissenschaft und Anwendung von Kreatin
Wissenschaftliche Grundlagen zum Creatinekinase System
Creatine (engl: creatine) ist eine schon seit mehr als 150 Jahren bekannte Substanz. Entdeckt wurde sie 1834 von dem Franzosen Chevreul als Bestandteil in der Fleischbrühe. Justus von Liebig wies Creatine 1847 methodisch zuverlässig als Komponente im Fleisch verschiedener Säugetierarten nach. In dem nach ihmbenannten Fleischextrakt stellt es einen wesentlichen Inhaltsstoff dar. Creatine ist eine körpereigene Substanz die z.T. im Körper selber gebildet oder über die Nahrung, vor allem mit Fleisch und Fisch, aufgenommen wird. Im Körper einer Person von 70 kg sind ungefähr 100-120 Gramm dieser Substanz vorhanden, vorwiegend in den Skelettmuskeln, im Herzmuskel und im Gehirn. Der tägliche Bedarf beträgt ca. 2-4 Gramm. Creatine kommt als natürliche, biologische Substanz übrigens auch in der Muttermilch von Mensch (Hülsemann et al. 1987) und Tier (Kennaugh et al. 1997) vor.
Creatine wird mit Hilfe des Enzyms Creatinekinase (CK) zur energiereichen Verbindung Phospho-Creatine "aufgeladen". Diese chemische Energie steht dann in den Organen und Zellen für vielfältige Aufgaben zur Verfügung, z.B. für die Kontraktion von Skelett- und Herzmuskeln, sowie für die Aufrechterhaltung des internen Zellmilieus durch energetische Versorgung von Ionenpumpen (Kalzium- und Natrium/Kalium Pumpen). In der Zelle wird nämlich an Ort und Stelle des Energieverbrauchs mittels des Enzyms, Creatinekinase (CK), und dem energiereichen Phospho-Creatine ATP (Adenosintriphosphat) hergestellt, das in allen Lebewesen als universelle Energiewaehrung fuer alle biologischen Vorgaenge, die Energie verbrauchen, benuetzt werden kann. Eine Uebersicht ueber die Lokalisation in verschiedenen Geweben und Zellen und die Struktur und Funktion der Creatinekinase findet sich in den hinten aufgefuehrten Referenzartikeln (Bessman and Geiger 1981; Wallimann et al. 1992; Saks and Ventura-Clapier 1994; Wallimann and Hemmer, 1994; Wyss and Wallimann 1994; Wallimann et al. 1998a; Brdiczka et al. 1998), sowie in den beiden Spezialvolumen von Molecular and Cellular Biology, Vol. 133/134 (1994) und ibid. Vol.184 (1998) (V.A. Saks and R. Ventura-Clapier, Editoren).
Durch Grundlagenforschung konnte die eminente physiologische Bedeutung des CK-Systems aufgezeigt und die Rolle von Phospho-Creatine als Energiepuffer, aber auch als Transportform von Energie in der Zelle dokumentiert werden (Wallimann et al. 1992). Trotzdem sind viele wichtige Fragen betreffend das Creatinekinase System im Zusammenhang mit der zellulären Bioenergetik noch offen und bedürfen weiterer Forschung (siehe Wallimann et al. 1998b; Schlattner et al. 1998).
Da das Creatinekinase/Phospho-Creatine System vorwiegend in Geweben und Zellen mit hohem und z.T. stark fluktuierendem Energieumsatz, wie z.B in der Skelett- und Herz-muskulatur, sowie im Gehirn, in der Netzhaut des Auges und in Spermien vorkommt, aber auch in der glatten Muskulatur und im wachsenden Knochen und Knorpel, sowie in Immunzellen gefunden wird (siehe Wallimann et al. 1992; Wallimann and Hemmer 1994), ist zu erwarten, dass Creatine, wenn überhaupt, vor allem in diesen Geweben und Zellen eine positive Wirkung zeigen sollte. Dies scheint nach neuerer Erkenntnis nun auch tatsächlich der Fall zu sein. Die Tatsache, dass die Creatinekinase Isoenzym-Familie während der Evolution vom See-Igel bis zum Menschen strukturell und funktionell sehr hoch konserviert geblieben ist (Mühlebach et al. 1994; Eder et al. 1999), deutet auf die generelle Wichtigkeit ihrer Funktion im Metabolismus in verschiedenen Organismen, Organen und Zellen hin. Es wäre deshalb durchaus einleuchtend und nicht unbedingt nur als negativ zu bewerten, wenn Creatine sich dank seiner vielfältigen Anwendbarkeit als universeller "energy booster? entpuppen würde.
Unbestrittene, positive Effekte von Creatine auf die Skelettmuskulatur
Aus verständlichen, nicht zuletzt auch kommerziellen Gründen ist die Creatineforschung auf dem Gebiete der Leistungsphysiologie und des Spitzensportes am weitesten fortgeschritten und die Anzahl von wissenschaftlich hochstehenden Studien direkt am Menschen ist in der Zwischenzeit beachtlich geworden und wächst immer noch.
Auf Grund der Ergebnisse aus der Grundlagenforschung haben verschiedene international bekannte Spitzenathleten vor ca. 5 Jahren im Selbstversuch mit der Einnahme von Creatine-pulver begonnen und damit erstaunliche Leistungssteigerungen von 10-20% erreicht, zuerst vor allem im Sprintbereich (Casey et al. 1996; Hultman et al. 1996), dann aber auch in anderen Disziplinen. Durch gezielte Supplementation mit Creatine können beim Menschen nicht nur die Sprint-, sondern auch die Ausdauerleistung verbessert und die Erholungszeiten nach hartem Training verkürzt werden (Greenhaff et al. 1994: Vandenberghe et al. 1997; Aaserud et al. 1988; Brönnimann et al. 1988; Volek et al. 1999). Creatinesupplementation wird deshalb nicht nur bei Kraftsportarten (Gewichtheben, Ringen/Schwingen, Bodybuilding etc), sondern auch für Leichtathletik, Mannschafts- und Spielsportarten (Fussball, Eishockey, Volleyball, Tennis Squash etc), sowie auch für Ausdauersportarten (Radrennfahren, Triathlon, Marathon- und Berglauf etc) mit Erfolg eingesetzt.
Die Tatsache, dass submaximales Training, bei dem die Glycogenspeicher entleert werden, sowohl die Aufnahme von Creatine, wie auch die Akkumulation von Glycogen im Muskelgewebe deutlich steigert (Robinson et al 1999), zeigt, dass Training in Kombination mit Creatine-Supplementation plus Kohlehydrat-Loading zu optimalen Effekten führt. Bei den Probanden, die Kohlehydrate plus Creatine zu sich nahmen, wurden nämlich die Glycogenspeicher im Vergleich zu den Probanden die nur Kohlehydrate nahmen, deutlich erhöht (Robinson et al. 1999). Durch die so gewonnene Erhöhung der Glycogenspeicher lässt sich u.a. auch die positive Wirkung von Creatine auf die Ausdauerleistung ohne weiteres erklären. Durch Training wurde zudem auch die Aufnahme von Creatine verbessert (Robinson et al. 1999). Da ein erhöhter Phospho-Creatine Spiegel in den Muskeln zu einer Verbesserung der Energetik für die Kalzium-Homeostase führt, ist ein Effekt von Creatine auf die Ausdauerleistung auch von diesem Aspekt her zu erwarten, d.h. die Energie, die für die während den Muskelkontraktionen zyklisch erfolgende Kalziumaufnahme durch die Ca2+-ATPase-Pumpe verbraucht wird, kann dank eines erhöhten Phospho-Creatine Spiegels effizienter eingesetzt werden.
Obwohl schon 1976 mit Skelett- und Herzmuskelzellen in Kultur gezeigt werden konnte, dass externes Creatine zum Zellkulturmedium gegeben eine Zunahme der muskel-spezifischen Eiweissynthese bewirkt (Ingwall 1976), wurde lange Zeit negiert, dass Creatine eine direkt Zunahme der Muskelmasse bewirkt, weil vor allem während der Ladephase mit Creatine auch Wasser im Muskelgewebe akkumuliert wird (Francaux and Poortmans 1999), was meist zu einer leichten Gewichtszunahme (1-2 kg) führt. Dies kommt dadurch zu Stande, dass der Creatine-Transporter ein Natrium-Chlorid Cotransporter ist (Guerrero und Wallimann 1998) und zum osmotischen Ausgleich Wasser in die Zellen aufangenommen werden muss. Deshalb ist es auch wichtig vor allem während der Ladephase mit Creatine speziell viel zu trinken. Schon früh hat aber eine finnische Gruppe, die Creatine an Patienten mit "Gyrate Atrophy", einer Augenkrankheit, abgegeben hatten, realisiert, dass die längerfristige Einnahme von Creatine (1.5. Gramm täglich während eines Jahres) in der Tatt von einer direkten Zunahme der Muskelmasse begleitet war, die ausschliesslich auf eine Vergrösserung des Durchmessers von schnellen Typ II Muskelfasern zurückzuführen ist (Sipilä et a. 1981). Neuere Resultate einer australischen Forschergruppe zeigen aber, dass Creatine-Supplementation während 12 Wochen in Zusammenhang mit Krafttraining zu einer signifikanten Querschnittsvergrösserung aller, inklusive der langsamen Typ I Fasern, führen kann (Volek et al. 1999). Parallel zu diesem Muskelaufbau stellte man oft eine Abnahme von Fettgewebe fest (Vandenberghe et al. 1997), was insgesamt zu einer durchaus erwünschten Erhöhung der fettfreien Körpermasse (lean body mass) führt (Volek et al. 1999). Dieser sekundär positive Effekt ist sicher auch für andere Anwendungen ausserhalb des Sportbereiches wichtig und könnte z.B. auch bei Schlankheitskuren ausgenützt werden.
Es scheint mir sehr wichtig hier noch einmal zu betonen, dass Creatine vor allem im Zusammenhang mit intensivem Muskeltraining und mit Kohlehydrat-Loading seine volle Wirkung entfaltet (Robinson et al. 1999).
Als Uebersichtsartikel für die Beurteilung und Anwendung von Creatine im Sportbereich können u.a. auch folgende Referenzartikel empfohlen werden: Balsom et al. (1994); Wyss and Wallimann (1994); Greenhaff (1997); Guerrero and Wallimann (1998); Greenhaff (1997), Juhn and Tarnopolsky (1998), Plisk and Kreider (1999), Robinson et al. (1999); Volek et al. (1999).
Positive Wirkung von Creatine auch auf den Herzmuskel
Während durch Creatine-Supplementation bei chronischem Herzversagen zwar die Herzvolumen-Leistung offenbar nicht signifikant gesteigert werden konnte, verbesserte sich aber die Leistung der Beinmuskulatur ganz deutlich (Andrews et al. 1998), was ebenfalls zu einer Steigerung der Lebensqualität bei diesen Patienten beitrug (Gordon et al. 1995). Eine deutliche Schutzfunktion des Herzens bei verschiedenen Herzkrankheiten wurde aber durch direkte Infusion von Phospho-Creatine als Zusatz in den kardioplegischen Infusionslösungen erreicht (Tronconi and Saks 1989). Diese Applikation zeitigte auch bei chronischem Herzversagen durchaus positive Wirkung (Grazioli et al. 1992). Zudem können auf dieselbe Weise auch Herzrhythmusstörungen nach einem Herzinfarkt deutlich verringert werden (Ruda et al. 1988).
Dass das Creatinekinase System für die Funktion des Herzmuskels und der Herz-Reizleitung wichtig ist, beweist die Tatsache, dass transgene Tiere, die kein oder nur noch sehr wenig dieses Enzyms im Skelettmuskel, resp. im Herzmuskel herstellen, Störungen in der Muskel- (Steeghs et al. 1996) und Herzfunktion (persönliche Mitteilung von Dr. J. Ingwall, Harvard USA) aufweisen, die allerdings nicht so gravierend sind, dass die Tiere nicht überleben könnten. Dies ist insofern erklärbar, weil sowohl in den Skelettmuskeln, wie auch im Herzmuskel dieser Tiere verschiedene metabolische und strukturelle Adaptationen stattgefunden haben und andere energetische "Sicherheitssysteme? aufreguliert worden sind. Auf diese Weise kann der Organismus offenbar den Ausfall des Creatinekinase Systems mindestens teilweise kompensieren. Versuchstiere, die mit dem Creatine-Analog, Guanidino-Propionsäure (GPA), gefüttert wurden, eine Behandlung, die den Creatinespiegel im Muskel um 80% erniedrigt, zeigen deutliche Anzeichen von Hypertrophien des Herzens, sowie auch mitochondriale Myopathien in den Skelettmuskeln. Wenn GPA, das die Aufnahme von Creatine in die Zellen hemmt, zu Herzzellen in Kultur gegeben wird, zeigen sich nach einigen Tagen ebenfalls Anzeichen von mitochondrialen Myopathien mit stark vergrösserten, stabförmigen Mitochondrien (Eppenberger-Eberhardt et al. 1991), in denen die mitochondriale Creatinekinase zu regelmässig angeordneten intramitochondrialen Einschlüssen auskristallisiert wird (O?Gorman et al. 1997a), ein für mitochondriale Krankheiten typisches Erscheinungsbild. Nach Zugabe von Creatine zum Zellkulturmedium verschwinden diese Einschlüsse und die Grösse der Mitochondrien wird wieder normal. Ob diese Einschlüsse bei Patienten nach Creatine-Einnahme auch verschwinden, konnte noch nicht gezeigt werden, allerdings stellte man bei solchen Patienten deutliche Verbesserungen in der Muskelkraft fest (Hagenfeld et al. 1994; Tarnopolsky et al. 1997).
Auf dem Gebiete der Kardiologie ist das Potential von Creatine aber noch lange nicht ausgeschöpft und es können durchaus interessante, längerfristige Effekte, z.B. für die Prävention gewisser Erkrankungen des Herzens und deren Verlaufsmilderung erwartet werden.
Creatine ist auch für die langsame, glatte Muskulatur wichtig
Das Creatinekinase System ist auch für die zelluläre Energetik der relativ langsamen Kontraktion der glatten Muskulatur im Körper wichtig (Wallimann and Hemmer 1994). Das Enzym und die entsprechenden Substrate, Creatine und Phospho-Creatine, sind in der glatten Muskulatur der Blutgefässe (Clark et al. 1994), des Gastrointestinaltraktes (Ishida et al. 1995), sowie in der Gebärmutter (Clark et al. 1993) vorhanden, wo sie ebenfalls eine für die Funktion dieser Muskeln wichtige Rolle in der Energieversorgung ausüben (Takeuchi et al. 1995). Die Vermutung, dass sich eine Creatine-Supplementation auch auf die glatte Muskulatur positiv auswirken könnte, wird dadurch erhärtet, dass verschiedene Patienten mit Muskelschwund als "Nebenefekte? einer Creatine-Behandlung oft eine verbesserte Darmtätigkeit, bessere Blasenkontrolle und einen besseren Blutkreislauf festgestellt und zudem oft spürbar wärmere Extremitäten haben.
Creatine hilft für Wachstum und Mineralisierung von Knochen und Knorpel
Neueste Befunde mit Zellkulturen von Knochenzellen (Osteoblasten) und embryonalen Knochen von Ratten zeigen, dass Creatine auch auf Knochen und Knorpel eine positive Wirkung ausübt: Knochenzellen und ganze Knochen wachsen und mineralisieren deutlich besser. Das heisst, dass Creatine bei der Heilung von Knochenbrüchen, beim Einwachsen von Knochenprothesen (künstliche Hüftgelenke) eine positive Wirkung haben und zudem den Verlauf von Osteoporose im Alter mildern könnte (I. Gerber, AO-Knochenforschungs-Institut, Davos, Dissertation (1998) und T. Wallimann, ETH-Zürich). Diese Befunde scheinen in Anbetracht der Tatsache, dass die Mineralisierung und Bildung von Knorpel und Knochen stark energieverbrauchende Prozesse sind, durchaus verständlich, weil das Creatinekinase-System auch in diesen Zellen vorkommt und somit deren zelluläre Energetik verbessern kann. Wird das Creatinekinase System in Knorpel und Knochenzellen von Versuchstieren durch Fütterung mit Creatineanaloga (z.B.Guanidino-Propionsäure) gehemmt, stellt man eine deutliche Missbildung der Knochen, besonders in der Wachstumszone fest (Funanage et al. 1992) was die physiologische Bedeutung von Creatine für das normale Wachstum von Knorpel und Knochen unterstreicht. Die genaue Wirkung von Creatine in diesen Bereichen am Menschen muss aber ebenfalls noch in klinischen Versuchen objektiviert werden. Diejenigen Personen, die Creatine für Muskeln und Nervenstärke zu sich nehmen, werden jedoch eine zusätzlich positive Wirkung des Creatines auf ihre Knochen sicher gerne in Kauf nehmen.
Schutzwirkung von Creatine auf Gehirn und Nervenzellen, besonders bei neuro-degenerativen Krankheiten, positive Effekte von Creatine in Zellkulturen, Tiermodellen und Patienten !
Das Enzym, Creatinekinase (CK), sowie dessen Substrate, Creatine (Cr) undPhospho-Creatine (PCr), sind auch in Hirn- und Nervenzellen in relativ hohen Konzentrationen zu finden und besonders in denjenigen Zellen, die für die Koordination von Bewegungen (Purkinje-Zellen im Kleinhirn), sowie auch für Lernen und Gedächtnis (Pyramialzellen des Hippocampus) verantwortlich sind, angereichert (Kaldis et al. 1996). Dies lässt darauf schliessen, dass Creatine für die Energetik dieser Hirnfunktionen eine wichtige Rolle spielt und dass Creatine-Supplementation auch diese Leistungen des Gehirns verbessern kann.
Ein Kind, das infolge eines genetischen Defektes im Creatine-Synthese-Weg (Guanidinoazetat-Amino-Transferase) kein detektierbares Phospho-Creatine in seinem Gehirn aufwies, wurde mit schweren neurologischen Störungen ins Spital eingeliefert. Nach der Eruierung des dazumal noch unbekannten Defektes, was längere Zeit dauerte, konnten die Symptome durch regelmässige Creatine-Supplementation wesentlich verbessert werden (Stöckler et al. 1996), was die unabdingbare Wichtigkeit dieser Substanz für die Hirnfunktionen direkt am Menschen belegt.
Neueste Befunde zeigen eine positive Wirkung von Creatine auf Gehirn und Hirnleistung und deuten darauf hin, dass gewisse neuro-degenerative Veränderungen, wie Alzheimer?sche und Huntington?sche Krankheit und auch Multiple Sklerose oder Parkinsonsche Krankheit mit Creatine gelindert werden können (Matthews et al. 1998). In einer Arbeit, die im März 1999 in "Nature Medicine? publiziert worden ist und die in der amerikanischen Presse für grosses Aufsehen gesorgt hat, konnte gezeigt werden, dass Creatine im transgenen Tiermodell (SOD-Mutante) markant positive neuroprotektive Wirkung bei Amyotrophischer Lateral Sklerose (ALS) bewirkt (Klivenyi et al. 1999). Eine ähnlich frappante neuroprotektive Wirkung von Creatine konnte von derselben Arbeitsgruppe in Boston auch an einem Tiermodell für die Parkinson?sche Krankheit demonstriert werden (Matthews et al. 1999).
Diese Resultate bestätigen nun definitiv, dass Creatine eine deutliche Schutzfunktion für Hirn-und Nervenzellen hat, besonders vor Schäden, die entweder auf Grund von Sauerstoffmangel (Holtzman et al. 1997; Holtzman et al. 1998a,b), oder von Sauerstoffradikalen im Gehirn zustande kommen (Klinenyi et al. 1999). Als mögliche Mechanismen kommen die generelle Verbesserung des Energiestatus der mit Creatine behandelten Zellen (Guerrero and Wallimann 1998) und/oder die Schutzwirkung von Creatine direkt auf die Mitochondrien in Frage. Es konnte nämlich kürzlich gezeigt werden, dass Creatine in verschiedenen Zellen eine deutliche Schutzwirkung vor dem programmierten Zelltod (Apoptose) haben kann (O'Gorman et al. 1997b; Brdiczka et al. 1998), der u.a. durch mitochondriale Ereignisse ausgelöst wird. Dabei spielt die oktamere Struktur der mitochondrialen Creatinekinase eine ganz wesentliche Rolle (Brdiczka et al. 1998; Schlattner et al. 1999).
In der Tat konnte an neuronalen Zellkulturen gezeigt werden, dass Creatine das Absterben von Neuronen verhindert, die entweder durch Glutamat überstimuliert wurden (over-excitotoxicity) oder mit dem Alzheimer Beta-Amyloid Protein versetz wurden (Brewer and Wallimann 2000).
Somit dürfte der Creatine-Supplementation für kontrollierte Studien an Patienten mit diversen neurodegenerativen Krankheiten, unter die auch die Alzheimersche Krankheit fällt, nichts mehr im Wege stehen (Bürklen et al. 2006).
In Tiermodellen für Hirn-Ischemie und Schlaganfall konnte eine deutlich neuroprotektive Wirkung von Creatine gezeigt werden, und die sekundären Schäden um den effektiven Hirninfarkt herum (Penumbra) konnte deutlich verringert werden (Adcock et al. 2002; Prass et al. 2006)
In der Tat bewährt sich Creatine Administration zur Prävention von Komplikationen im Zusammenhang mit Schädel Hirn Trauma (Sakellaris et al. 2006). In einer Pilotstudie mit 39 Kindern und Jugendlichen mit traumatischen Hirnverletzungen im Alter von 11 - 18 Jahren wurde während 6 Monaten 0.4 Gramm Creatine / kg Körpergewicht/Tag verabreicht und festgestellt, dass die Creatine-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant bessere Rehabilitiation der kognitiven Fähigkeiten, der Persönlichkeits- und Verhaltensfaktoren, sowie der Mobilität und Selbständigkeit zeigten
Creatine: potentielle Möglichkeiten für die Bereiche Fruchtbarkeit, Gynäkologie und Neonatologie
Die Expression der beiden in der Gebärmutter und in der Placenta vorhandenen Creatinekinase Isoformen, BB-CK und mitochondriale CK, wird während der Schwangerschaft genau reguliert (Thomure et al. 1996) und wird vor allem kurze Zeit vor der Geburt, in diesem Organ massiv erhöht (Payne et al. 1993; Wallimann and Hemmer 1994). Tatsächlich ist BB-CK in der Gebärmutter das durch Oestrogen am stärksten induzierte, prominente Protein (Reiss and Kaye 1981). Das deutet wiederum auf eine wichtige Funktion des Creatinekinase Systems für die Muskelenergetik beim Geburtsvorgang hin. Es ist durchaus denkbar, dass durch Creatine-Supplementation im letzten Trimester der Schwangerschaft die Erhaltung und das Wachstum des Fötus (siehe Kapitel unter Muskeln, Gehirn und Knochen), sowie der eigentliche Geburtsvorgang positiv beeinflusst werden könnten. Dies ist aber beim Menschen bisher noch nicht gezeigt worden. Zudem wäre ein möglicher Vorteil einer solchen Creatine-Supplementation auch in der deutlichen Schutzwirkung für das Gehirn des Neugeborenen zu sehen, da Creatine das Gehirn von neugeborenen Ratten vor einer Sauerstoffschuld, wie sie beim Geburtsvorgang durchaus vorkommen kann, weitgehend schützt (Holtzman et al. 1998a,b). Klinsche Arbeiten beim Menschen diesbezüglich sind im Gange. Die Tatsache, dass Creatine sowie auch Phospho-Creatine in relativ hohen Konzentrationen (ca. 1.5 mM, resp. 0.5 mM) im Kolostrum und der Muttermilch vorkommen, zeigt die Wichtigkeit und auch Unbedenklichkeit dieser körpereigenen Verbindungen für den Aufbau und die Funktion der Organe des Embryos und des Neugeborenen.
Was männliche Fruchtbarkeit anbelangt, ist festzuhalten, dass Creatinekinase in den Spermien verschiedener Tierarten in relativ hohen Konzentrationen vorhanden und die Isoformen des Enzyms an spezifischen Orten im Spermium lokalisiert sind, wo chemische Energie umgesetzt wird (Wallimann et al. 1986; Kaldis et al. 1996). Phospho-Creatine dient in den Spermien bei verschiedenen Tierarten als wichtige Energiequelle für die Fortbewegung der Spermien (Kaldis et al. 1997; vanDorsten et al. 1997) und beim Menschen hat man einen Zusammenhang von männlicher Unfruchtbarkeit mit dem Creatinekinase System festgestellt (Huszar et al. 1992). Zudem kann bei in vitro Befruchtungen die Spermien-Beweglichkeit und Geschwindigkeit durch Zugabe von extra Phospho-Creatine als Energiespender erhöht werden (Fakih et al. 1986). Beim Mann erscheinen hohe Konzentrationen von Creatine und Phospho-Creatine, die von der Samenblase sezerniert werden, in der Samenflüssigkeit (Wallimann and Hemmer 1994; Lee et al. 1998). Das Creatinekinase System, und somit auch Creatine und Phospho-Creatine, sind für den Energietransport vom Mittelstück des Spermiums, wo die Mitochondrien als Energiezentralen lokalisiert sind, entlang des langen Spermienschwanzes wichtig. Ob allerdings durch orale Creatine-Supplementation beim Menschen die Spermienproduktion, und Funktion, sowie womöglich auch die Fruchtbarkeit generell, direkt beeinflusst werden können, ist noch nicht abgeklärt worden.
Creatine ist auch für die Immunabwehr wichtig
Die Fresszellen (Makrophagen), die für die Eliminierung von Bakterien und Viren im Körper von vitaler Bedeutung sind, enthalten das Creatinekinase System und brauchen für die Phagozytose (Fressprozess) von solchen Eindringlingen Phospho-Creatine als Energiequelle (Loike et al. 1979). Creatine und Phospho-Creatine scheinen bei systemischen Infektionen beim Menschen eine direkte Schutzwirkung als Energiepuffer zu spielen (Lara et al. 1998).
Creatine ist auch für die Haut wichtig
Creatine und Creatine-Analoge können das Wachstum von gewissen Krebszellen im Tiermodell hemmen
Desweiteren konnte mit Krebszellen in Kultur und an Tiermodellen in vivo gezeigt werden, dass Creatine und Creatine-Analoge das Wachstum gewisser Krebszellen signifikant hemmen können (Miller et al. 1993; Bergnes et al. 1996; Kristensen et al. 1999). Cyclo-Creatine, eine synthetische Verbindung, hemmt das Wachstum dieser Krebszellen schon bei sehr niedrigen Konzentrationen und erhöht die Empfindlichkeit von Krebszellen für konventionelle Chemotherapeutika z.T bis zu tausendfach (Teicher et al. 1995). Der genaue Mechanismus dieser anti-Krebswirkung von Creatine und Analogen ist noch weitgehend ungeklärt und mögliche Anwendungen dieser Substanzen am Menschen stecken erst in der frühen Anfangsphase.
Neulich konnten wir zeigen, dass überraschend viel Creatine Kinase, sowohl cytosolische BB-CK wie auch das mitochondriale Mi-CK Isoenzym, in der suprabasalen Schichten der Haut, u.a. auch in verschiedenen Zelltypen der Haarfollikel, exprimiert wird und dass unmittelbar nach einer Hautverletzung die Creatine Kinase Aktivität in der Wunde ansteigt, was darauf hinweist, dass das Creatine Kinase und Creatine auch für die Wundheilung wichtig sind (Schlattner et al. 2002).
Creatine als offiziell erlaubte Nahrungsmittelergaenzung zur Leistungs-steigerung fuer Sport und Freizeit
Nachdem das Schweizerische Bundesamt fuerl;r Gesundheitswesen in Bern (BAG) Creatine als Nahrungsmittelzusatz geprueft und seit August 1995 zugelassen hat, wird Creatine als Aufbaumittel von Athleten fuerr praktisch alle Sportarten angewendet. Mit Creatine als natuerrlichem Leistungsverbesserer? sind an nationalen und internationalen Wettkaempfen schon einige Goldmedaillen gewonnen worden. In einem Communique; vom 14. Dez. 1998 hat das Internationale Olympische Kommitee (IOC) in Lausanne in einer offiziellen Stellungnahme verlauten lassen, dass es keine objektiven Gruende gibt, Creatine auf die Doping-Liste zu nehmen und dass Creatine von Sportlern und Athleten weiterhin als erlaubte Nahrungsmittelergsergaenzung zur natuerlichen Leistungssteigerung eingenommen werden darf. Creatine empfiehlt sich deshalb auch fuer gut trainierte Freizeitsportler, Bergsteiger etc., die oft an die Grenzen ihrer koerperlichen Leistungsfaehighigkeit kommen, nicht nur wegen der Steigerung der effektiven koerperlichen Leistung, sondern auch weil die Erholung von grossen Anstrengungen verbessert und beschleunigt wird (Greenhaff et al. 1994: Aaserud et al. 1988).
Creatine für Alltag und Beruf, für Vegetarier, sowie für Senioren und Rekonvaleszente
Neuere Forschungsarbeiten zeigen nun, dass nicht nur Athleten und Spitzensportler von Creatine profitieren können, sondern auch Personen, die in Beruf und Alltag unter physischem und psychischem Leistungsdruck stehen, sowie Rekonvaleszente, deren Muskelmasse und Kraft nach längerer Bettlägerigkeit stark reduziert worden ist.
Dasselbe gilt insbesondere auch für Vegetarier und ältere Personen, die nachweislich signifikant niedrigere Creatine- und Phospho-Creatine Spiegel in ihren Muskeln aufweisen (Smith et al. 1998). Auf Grund der positiven Berichte vieler Personen, die Creatine zu sich nehmen, kann gefolgert werden, dass diese Substanz auch die Leistung des Gehirns, z.B Lernen und Gedächtnis, sowie die Koordination der Bewegung verbessern und gleichzeitig die Stresstoleranz erhöhen kann. Viele Probanden berichten zudem, dass sie sich mit Creatine auch psychisch schneller und besser erholen und weniger Schlaf benötigen.
Die muskulären Phospho-Creatine-Speicher nehmen mit dem Alter nämlich deutlich ab (Pastoris et al. 1998) und die Gruppe der Personen ab 50 Jahren profitieren am meisten von einer Creatine-Supplementation (Smith et al. 1998). Es ist offensichtlich, dass sich eine Creatine-Supplementation deshalb besonders auch für Senioren eignet und dieses Mittel als wertvolles Zusatz- und Aufbaupräparat für den Geriatriebereich auch in Alters- und Pflegeheimen mit Erfolg eingesetzt werden könnte. Creatinegaben wären sicher auch für magersüchtige jüngere und ältere Patienten zu empfehlen.
Gesundes Altern
Auf 969 Lebensjahre, die dem biblischen Methusalem zugeschrieben werden, wird es der moderne Mensch wohl nie bringen. Eine bescheidene Verlängerung der Lebenszeit und vor allem eine Verzögerung der Alterungsprozesse scheinen aber durchaus realistisch – möglicherweise mit Hilfe der organischen Säure Creatine. Diese Substanz ist als Nahrungsergänzungsmittel bereits weit verbreitet und wird vor allem von Sportlern zur muskulären Leistungssteigerung eingenommen. Der Stoff bewahrte aber auch Nervenzellen im Tierversuch vor neurodegenerativen Leiden wie Parkinson oder der Erbkrankheit Chorea Huntington. Doch Creatine kann noch mehr, wie Münchner Wissenschaftler um Dr. Andreas Bender und Privatdozent Dr. Thomas Klopstock an der Neurologischen Klinik der Universität München jetzt in der online-Ausgabe der Fachzeitschrift „Neurobiology of Aging“ zeigen (Bender et al. 2007): „Die Einnahme von Creatine führt bei Mäusen zu einer Lebensverlängerung von neun Prozent“, so Klopstock. „Das ist im Vergleich zu anderen ‚anti-aging’-Ansätzen, etwa einer Kalorienreduktion, zwar nicht außergewöhnlich viel. Die Einnahme von Creatine wäre aber als bislang einzige Maßnahme vermutlich relativ problemlos vom Tier auf den Menschen übertragbar.“
Im Tierversuch scheint es oft ganz einfach: So können die Lebensspannen von Taufliegen oder bestimmten Fadenwürmern und Nagetieren jetzt schon deutlich verlängert werden. Die bei diesen Experimenten gewonnenen Erkenntnisse lassen sich aber nur selten – wenn überhaupt – auf den Menschen übertragen. Denn der Prozess unserer Alterung ist immer noch nur im Ansatz verstanden. Einige wichtige Mechanismen, die dabei eine Rolle spielen, sind bereits bekannt. So greifen etwa so genannte freie Sauerstoffradikale Zellen an. Zur Alterung des Körpers tragen aber auch Fehlfunktionen in bestimmten Stoffwechselwegen bei, die dann noch oftmals miteinander verknüpft sind. Diese komplexen Wechselwirkungen aber machen es umso schwieriger, die Faktoren und molekularen Abläufe der Alterung zu beeinflussen und zu kontrollieren. „Eine verstärkte Produktion von Enzymen, die als Antioxidantien wirken, kann beispielsweise die Lebensspanne in verschiedenen Organismen verlängern“, so Klopstock. „Eine derartige Maßnahme auf genetischer Ebene kann aber im Menschen nicht einfach vorgenommen werden. Die Verfütterung von Antioxidantien an Mäuse aber hatte wiederum keinen Einfluss auf deren Alterung.“
Eine schützende Wirkung von Creatine auf Nervenzellen war in den letzten Jahren in Tiermodellen für Parkinson und Chorea Huntington bereits gezeigt worden. Da diese neurodegenerativen Erkrankungen auf ähnlichen molekularen Mechanismen beruhen wie der Alterungsvorgang selbst, wollte das Team um Klopstock die Auswirkungen der Substanz auf die Lebensspanne von Mäusen testen. Dazu verabreichten sie 162 weiblichen Mäusen die gleiche Diät, wobei bei der Hälfte der Tiere Creatine beigemischt war. Es zeigte sich, dass die Lebensspanne der Tiere, die Creatine zu fressen bekamen, im Schnitt um neun Prozent verlängert war. „Wir fanden aber noch weitere positive Effekte“, berichtet Klopstock. „So schnitten die Mäuse im hohen Alter körperlich, also in puncto Muskelkraft und Gleichgewicht, aber auch in Bezug auf ihr Gedächtnis, deutlich besser ab. Das zeigte sich unter anderem daran, dass sich eine geringere Menge des Alterspigments Lipofuszin im Gehirn ablagerte, und auch die freien Sauerstoffradikale reduziert waren. Dagegen steigerte sich die Aktivität von ‚anti-aging’-Genen im Gehirn, die das Wachstum der Neuronen fördern und diese Zellen schützen sowie das Lernen erleichtern. Ingesamt also verbesserte die Einnahme von Creatine die Gesundheit von Mäusen und verlängerte ihre Lebenszeit. Weil die gute Verträglichkeit von Creatine bereits bekannt und erprobt ist, könnte diese Substanz möglicherweise also auch zu einem gesunden Altern beim Menschen beitragen.“
Muskelschwund und Rehabilitation:
Es ist allgemein bekannt, dass schon nach relativ kurzer Bettlägerigkeit sowohl die Muskelmasse als auch die Muskelkraft von immobiliserten Patienten signifikant abnehmen und ein Wiederaufbau des Muskelapparates während der Rekonvaleszenz auch unter regelmässiger Physiotherapie und mit entsprechendem Krafttraining längere Zeit in Anspruch nehmen kann. In diesem Zusammenhang ist kürzlich ein Durchbruch mit der Anwendung von Creatine gelungen. Es konnte nämlich gezeigt werden, dass bei freiwilligen Probanden, denen während 2 Wochen ein Bein von der Hüfte bis zu den Zehen eingegipst (immobilisiert) worden war, durch Creatineeinnahme der Verlust an Muskelmasse am immobilisierten Bein im Vergleich zu einer Kontrollgruppe zwar nicht signifikant vermindert werden konnte, aber dass sich sowohl Muskel- und Kraftzuwachs nach Entfernung des Gipses während der Rehabilitationsphase bei der Creatine-Gruppe deutlich besser entwickeltem und die Durchmesser aller Muskelfasern nach der Rehabilitation signifikant grösser waren als bei der Kontrolgruppe, die kein Creatine zu sich nahm (Hespel et al. 2001). Auf Grund dieser Daten wird für die Rehabilitation, z.B. von Hüft- und Kniegelenk-Operierten Creatine in Schweizerischen Rehabilitationszentren, wie Bad-Ragaz, beriets scon mit Erfolg eingesetzt..
Creatine als Hilfstherapie bei verschiedenen neuro-muskulären Krankheiten
Obwohl auf Grund der Befunde aus der Grundlagenforschung die zentrale Rolle von Creatine und Phospho-Creatine umfassend gezeigt und dokumentiert werden konnte, überrascht es, dass Creatine in der Humanmedizin bis in neuester Zeit relativ wenig Beachtung gefunden hat. Es ist nämlich durchaus anzunehmen, dass viele Patienten mit verschiedenen Krankheiten des zentralen und peripheren Nervensystems, sowie der Skelettmuskeln, des Herzens, und der Knochen von Creatine profitieren könnten. Grundsätzlich kann nämlich gesagt werden, dass viele Krankheiten, besonders jene im neuro-muskulären Bereich, mit einer gestörten Zellenergetik einhergehen, das heisst, der Energiezustand der Nerven-und/oder Muskelzellen ist in diesen Patienten deutlich vermindert.
Bei der Duchenne Muskeldystrophie stellt man nach Muskelstress eine erhöhte Kalzium-Konzentration in den Muskelzellen fest. Auf Grund der Abwesenheit des Dystrophin-Proteins oder Fehlern im Dystrophin-Glykoprotein-Komplex, kommen bei dieser Krankheit nämlich oft Defekte in den Zellmembranen der Muskeln der Patienten vor, wodurch zuviel Kalzium in die Muskelzellen einströmen kann. Die chronisch erhöhte intra-zelluläre Kalziumkonzentration bewirkt unter anderem, dass die Muskelzellen, die unter ständigem Energieaufwand und somit unter Verbrauch von energetisch wertvollem Phospho-Creatine versuchen, das überschüssige Kalzium aus der Zelle heraus zu pumpen, verkrampfen und schliesslich langsam degenerieren. Chronisch erhöhte Kalzium-Konzentrationen in den Zellen führen aber infolge der Aktivierung von Kalzium-abhängigen Proteasen zu einem erhöhten Abbau von Muskelsubstanz und langfristig zu Muskelatrophie.
Die Wiederherstellung der optimalen Energetik in diesen Zellen mittels Creatine, das in den Ruhephasen zu Phospo-Creatine (PCr) aufgeladen wird, scheint somit eine logische therapeutische Strategie, die sich in Zellkulturen von dystrophen Mäusen und am Tiermodell mit dystrophen Mäusen tatsächlich bereits bewährt hat (Pulido et al. 1998). Neueste Studien mit diesen dystrophen Mäusen haben gezeigt, dass Creatinee nicht nur die Muskelnekrosen signifikant hemmt, sondern auch hilft die Mitochondrienfunktion aufrechtzuerhalten (Passaquin et al.2002).
Auch wenn die Einnahme von Creatine und somit die Erhöhung des Phospho-Creatine-Spiegels die tatsächlichen Ursachen der diversen neuromuskulären Erkrankungen nicht direkt reparieren kann, wird durch Creatineabgaben doch der energetische Zustand von Nerven und Muskeln generell verbessert. Falls mit der Einnahme von Creatine früh genug in den Krankheitsverlauf eingegriffen wird, ist anzunehmen, dass sich nicht nur die Symptome wesentlich verbessern, sondern auch der Verlauf der Krankheit verlangsamt oder sogar für längere Zeit verzögert werden kann.
Positive Berichte von muskelkranken Patienten
Im in der Deutschen Zeitschrift "Muskelreport" 3/96 auf Seite 23-25 veröffentlichten Bericht "Mein Selbstversuch mit Creatine-Monohydrat" schreibt Frau Therese Bigge, die seit ca. 30 Jahren an Muskeldystrophie vom Typ Gliedergürtel leidet, von ihren erstaunlich positiven Erfahrungen mit der Ergänzung ihrer Nahrung durch Creatine. Sie selber und in der Zwischenzeit eine ganze Reihe weiterer Patienten mit verschiedenen Muskelkrankheiten berichteten in persönlichen Briefen: "Am auffallendsten sind Verbesserungen bei der Gehfähigkeit. Ich gehe schneller, sicherer, leichter, ausdauernder", oder: "schon eine Woche nach Einnehmen von Creatine verschwanden meine Kreislaufbeschwerden und meine starke Müdigkeit. Mein Steppergang ist bisher geblieben, aber ich gehe sicherer, ausdauernder, stolpere und falle nicht mehr?, oder: "Ich kann jetzt ohne Begleitung kurze Strecken gehen" usw.
Erste wissenschaftlich belegte, klinische Doppelblind-Studien über Creatine-Supplementation mit muskelkranken Patienten
Solche Einzelbeobachtungen, die sehr ermutigend tönen und die in letzter Zeit immer häufiger eintreffen, gilt es nun zu prüfen und in seriösen klinisch-wissenschaftlichen Doppelblindstudien zu erhärten. Diese Einzelfallbeschreibungen von Muskel-Patienten haben schliesslich doch die Aufmerksamkeit der Aerzteschaft erreicht. Daraufhin sind nun endlich verschiedene umfangreiche wissenschaftliche Studien mit solchen Patienten in Angriff genommen worden (Tarnopolsky et al. 1997). Die Gruppe von Prof. Tarnopolsky in Kanada konnte an Patienten mit verschiedenen muskulären- und neuro-muskulären Erkrankungen deutlich positive Effekte auf die Muskelkraft nach Einnahme von Creatine zeigen (Tarnopolsky and Martin 1999). Erste Resultate aus solchen Studien mit Muskelpatienten, die nun auch in Deutschland durchgeführt werden, z.B. von Prof. Hanefeld in Göttingen (Hanefeld 1999) und Prof. Pongratz in München (Walter et al. 1999; Klopstock et al. 1999), sind durchaus positiv. In der Schweiz ist im Dezember 1998 eine erste placebokontrollierte Doppelblind-Cross-Over-Studie mit Duchenne Patienten am Inselspital in Bern (PD. Dr. J.M.Burgunder, Neurologische Klinik, zusammen mit Prof. T.Wallimann ETH-Zürich) angelaufen.
Die kürzlich in "Nature Medicine? veröffentlichte Arbeit der Gruppe um Prof.M.F Beal in Boston (Klivenyi,, et al. 1999) die eine überraschend positive neuroprotektive Schutzwirkung von Creatine am Huntigton und ALS Tiermodell gezeigt hatte, rief in den USA euphorische Begeisterung "breakthrough in the treatment of neurodegenerative diseases like Lou Gehrig?s disease? aus.
Die Resultate der am 31. European Metabolic Group (EMG) Meeting (Unterlagen bei Milupa GmbH Bahnhofstrasse 14-30, D-61381 Friedrichsdorf, BRD) vom 28-30 Mai 1999 in Wien präsentierten Forschungsarbeiten unterstützen die Wirksamkeit von Creatine bei Patienten mit verschiedenen Muskelkrankheiten, sowie die neuroprotektive Wirkung von Creatine. Dasselbe war der Fall beim Internationalen Meeting über "Creatine von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung?, abgehalten am 4. Juni 1999 in Mailand (Information und Unterlagen bei Fondatione Giovanni Lorenzini, Via Appiani 7, I-20121 Mailand, Italien).
Wie soll Creatine eingenommen werden ?
Die Creatine-Einnahme beginnt bei Sportlern und Athleten normalerweise mit einer "Ladephase", in der während der ersten Woche je 3-4 mal 5 Gramm Creatine pro Tag eingenommen werden, um den Creatine- und somit auch den Phospho-Creatinegehalt in den Organen in möglichst kurzer Zeit maximal zu erhöhen. Anschliessend erfolgt eine "Erhaltungsphase", mit je nur noch 1 bis 2 mal 2 Gramm Creatine pro Tag, wobei diese Werte für eine erwachsene Person von 70 kg Körpergewicht gelten. Bei leichteren Personen wird die Dosis entsprechend reduziert.
Bei Nichtsportler und Patienten, kann die "Ladephase? auf 1-2 mal 4 Gramm Creatine pro Tag während 2-3 Wochen reduziert werden, oder von Anfang an einfach täglich 2-4 Gramm Creatine pro Tag eingenommen werden. Das Auffüllen der Creatine-Speicher geschieht so etwas langsamer, aber nach ca. einem Monat werden ähnliche Creatinewerte in den Geweben erreicht, wie bei der schnellen Hochdosis-Aufladung, die oft mit gewissen Nebenwirkungen, wie gastrointestinales Dyskonfort (Blähungen), Durstgefühl etc. verbunden ist.
Da Creatine relativ schlecht löslich ist, sollte unbedingt beachtet werden, dass das Pulver in genügend Flüssigkeit aufgelöst wird, am besten in warmem Wasser, oder Tee etc. aufrühren, bis die Lösung klar wird, oder auch in genügend Orangen-, Fruchtsaft, Milch oder Yoghurt etc. einrühren. Während der Ladephase und ganz generell während der Einnahme von Creatine sollte speziell viel Flüssigkeit getrunken werden. Da zusammen mit Creatine via Creatine-Transporter gleichzeitig auch Natrium-Chlorid (NaCl) in die Zellen mittransportiert wird, kommt es als Folgeerscheinung zu einer vermehrten Aufnahme von Wasser, vor allem durch die Muskelzellen, was zu einer oft beobachteten "scheinbaren? Gewichtszunahme während den ersten Tagen der Ladephase führen kann.
Vermehrte Grundlagenforschung, sowie parallele klinische Studien am Menschen sind notwendig, um die vielfältigen Anwendungmöglichkeiten der Creatine-Supplementierung auszuloten.
Creatinekinase ist ein "altes? Enzym, das in den 20er Jahren dieses Jahrhunderts entdeckt worden ist (Lohmann Reaktion) und das, wenn überhaupt, in Lehrbüchern der Biochemie oft nur mit einem Satz als "wichtiges Enzym, für die Energie-Pufferung und als diagnostisches Serum-Marker nach einem Herzinfarkt? erwähnt wird. Trotz der Tatsache, dass Creatinekinase eines der prominentesten Enzyme im Muskel ist, ist es erst in neuester Zeit gelungen, dessen molekulare Struktur mittels Protein-Kristallographe und Röntgenstrukturanalyse aufzuklären (Fritz-Wolf et al. 1996). Dank dieser Strukturdaten zusammen mit den hier erwähnten neuen Befunden aus der Biochemie, Zellbiologie und molekularen Physiologie des Enzyms, sowie auf Grund der neuesten Resultate mit Creatine-Supplementation werden sich in Zukunft wieder neue Forschungsgruppen mit diesem interessanten Thema befassen. Die Kenntnis der genauen Koordinaten der einzelnen Aminosäuren in der Struktur des Creatinekinase Moleküls sollte es erlauben, durch "Molecular Modelling? spezifische Inhibitoren und/oder Aktivatoren des Enzyms zu entwerfen, die dann z.B gezielt für die Krebstherapie von malignen Tumoren, die das Creatinekinase exprimieren, eingesetzt werden könnten (siehe Kornacker et al.2001).
Zudem warten viele der hier vorgestellten, an Versuchstieren verifizierten Befunde auf klinische Studien für die Anwendung von Creatine und Analogen am Menschen. Es bleibt zu hoffen, dass verschiedene Aspekte der Creatine-Supplementation in Zukunft auch von klinischen Forschern bearbeitet- und mit grosser Aufmerksamkeit von den praktischen Aerzten verfolgt werden.
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